北理工在抗耐藥菌藥物研發上取得重要進展

  臨床上原有抗生素紛紛失效,耐藥菌日益泛濫,每年歐洲和美國死于耐藥菌感染的人數均高達2-3萬,而這一情況在亞洲地區尤為嚴重。許多藥物研發機構均優先投入心血管和癌癥等疾病的藥物研發中,導致細菌性感染的研發管道中藥物也十分匱乏。如果這一情況持續到2050年,死于耐藥菌感染的人數將首超癌癥,高達1000萬,而亞洲將占近半數。2011年,WHO對此表達“下一個全球?;鋇撓鍬?,并呼吁“今天不行動,明天無藥可用”。

  北理工梁建華團隊瞄準國家在重大疾病治療上的需求,十余年一直從事抗耐藥菌紅霉素藥物的設計合成,與美國普渡大學、301醫院、協和醫學院、北京大學醫學院等長期合作,在抗耐藥菌紅霉素上取得系列進展,因此受邀在藥物化學重要綜述期刊《Current Topics in Medicinal Chemistry》(2013, 13(24):3131-3164)《Expert Opinion on Therapeutic Patents》(2015, 25(1): 119-123)上發表紅霉素進展的特邀綜述和特邀評論。

  紅霉素抑制細菌核糖體中蛋白的輸出,是抑菌劑。臨床用于細菌性肺炎和支原體肺炎感染等致死性重癥的治療。目前這類耐藥菌主要是識別紅霉素,表達外排泵蛋白并將其外排到細胞外,或者表達甲基化轉移酶將核糖體RNA上原先紅霉素結合靶點甲基化,降低相互作用力。梁建華團隊去除了會誘導細菌識別的3-O克拉定糖基團,引入了新型具有構象限制的1-Z-丙烯基側鏈,恢復了紅霉素的藥效構象,發表在European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 49, 289;Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2013, 23(5): 1387;Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2015, 23(19): 6437。率先披露了新靶點區域位置,后被其它課題組培養的核糖體共單晶結構進一步證實。

圖1 構象限制側鏈(Z-1-丙烯)衍生物及其作用靶點

  近期,該團隊又報道了柔性側鏈,即丙基氨基甲?;?,作用與同一靶點,豐富了抗耐藥菌結構的多樣性。優選的化合物具有良好的殺菌活性,提示可能存在不同于傳統作用于核糖體的新型抗菌機制,同時體內藥代動力學研究顯示其半衰期長,血藥濃度高,遠優于臨床對比藥物泰利霉素。該文章最近發表于藥物化學頂級期刊European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 171, 235-254。第一作者是在讀碩士研究生李雪萌。(文章鏈接: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523419302557

圖2 柔性側鏈(丙基氨基甲?;┭萇錛捌涮逋馓迥誆饈?/span>

  耐藥菌還有一類組成型耐藥菌,即使不存在誘導基團,也會表達甲基化轉移酶,它們往往對多種類型抗生素(如甲氧西林、環丙沙星和阿奇霉素等)耐藥,是典型的超級耐藥菌。針對這類耐藥水平非常高的耐藥菌,需要引入的新靶點具有高親和力。該團隊前期發現側鏈末端的雜芳基上引入氨基或者氨基甲?;〈?,可以提高抗耐藥菌活性,但是組成型細菌仍然對其不敏感(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2017, 27(7): 1513-1524)。 近期,該團隊開發了第四代紅霉素,通過雜合的手段引入3-羧基喹喏酮結構,發現有助于提高抗組成型耐藥菌活性,但是活性中等,進一步改造喹喏酮子結構,首次引入了3-氨基甲?;鐾?,獲得了很高的抗組成型耐藥菌活性,同時對其它耐藥機制細菌的抗菌活性也非常優異,且優于對比類似結構藥物如克拉霉素和環丙沙星等,與第三代抗耐藥菌紅霉素-泰利霉素體外活性相當或更優越。體內藥代動力學研究顯示優選化合物的體內代謝穩定性遠高于泰利霉素,有效避免了泰利霉素產生肝毒性的結構特點,藥代性質優異,同時具有較低的代謝酶CYP3A4的抑制率,安全性比泰利霉素高,因為該代謝酶負責代謝臨床上近一半的藥物。該文章最近發表于藥物化學頂級期刊European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 169, 1-20。第一作者是在讀碩士研究生馬聰璇。(文章鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523419302053

圖3 大環內酯與喹喏酮雜合分子的抗耐藥菌活性及其藥代性質

  這些系列工作為抗菌藥物臨床前開發提供了具有競爭力的第四代抗耐藥菌紅霉素,也為北京理工大學融合醫工學一流學科群的建設提供了支持。 同時,該團隊利用科研成果,為國家權威機構-中國食品藥品檢定研究院提供紅霉素產品的國家法定質檢對照品,如阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素的單個或者混合雜質對照品,為最新版《中國藥典》此類抗生素企業的生產質量監控從原粗略的效價評價到更精確的液相色譜評價的優化和實施提供了質量保障。 上述工作得到了國家自然科學基金的長期支持(20602002;81673335),以及北京市優秀人才(2013D009011000002)和北京理工大學優秀青年教師(2012YG1606)等計劃的支持。

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